Efectos antidepresivos asociados a la supresión del auto-receptor 5-HT1A mediante siRNAs modificados publicado en la revista Molecular Psychiatry 2011.

Dra. Analia Bortolozzi Biassoni
Laboratorio Neuroquímica and Neurofarmacología IIBB-CSIC-IDIBAPS

¿Puede resumirnos brevemente el trabajo de investigación por el que ha sido premiado?

En resumen, este trabajo aborda 3 aspectos principales relacionados con:

i) el desarrollo de estrategias innovadoras que favorecen el enriquecimiento selectivo de moléculas de ARN de interferencia (RNAi) en una población de neuronas específicas del cerebro,

ii) la administración intranasal de las moléculas de RNAi para su acceso directo y eficaz al cerebro, con un gran potencial terapéutico y,

iii) el uso de estas estrategias para modular la expresión del gen del receptor de serotonina-1A involucrado en la fisiopatología y tratamiento de la depresión. El RNAi es un proceso celular endógeno de silenciamiento de genes secuencia-específica y sirve como una herramienta molecular poderosa para regular la expresión de genes a nivel experimental. En el año 2006, los investigadores Craig Mello y Andrew Fire fueron galardonados con el Premio Nobel de Medicina por sus significativas aportaciones en el descubrimiento del mecanismo del RNAi. Desde entonces, se han diseñado diferentes aproximaciones en el RNAi a fin de poder silenciar genes específicos afectados en diversas patologías. Sin embargo, la aplicación de RNAi como una herramienta biológica o terapéutica continúa siendo limitada, precisamente por nuestra falta de habilidad para poder introducir los pequeños RNA inhibitorios conocidos como siRNAs (small interfering RNAs - siRNAs) en las células o tejidos dianas. 

Nuestro grupo de investigación junto con la compañía española nLife Therapeutics, S.L. hemos desarrollado diferentes secuencias modificadas de siRNAs capaces de acumularse selectivamente solo en las neuronas serotoninérgicas del ratón luego de ser administradas por vía intranasal. Las moléculas de siRNAs con capacidad para silenciar la expresión del receptor de serotonina-1A (1A-siRNAs) fueron conjugadas químicamente mediante una unión covalente con sertralina. El ligando sertralina se une al transportador de serotonina con muy alta afinidad, facilitando de este modo la entrada específica de las moléculas 1A-siRNAs en las neuronas serotonérgicas. Una vez allí en el interior de las células, comienza a actuar el proceso de RNAi y se produce el silenciamiento de la expresión y función del receptor de serotonina-1A, lo que se traduce en una mayor resistencia de los ratones en distintas situaciones de estrés provocando conductas antidepresivas.  

¿En qué medida contribuye este estudio a mejorar la salud de la población, el principal objetivo de la Fundación Pfizer?

Entender las bases neurobiológicas de una patología altamente compleja como la depresión representa uno de los retos más importantes para la psiquiatría moderna. Fármacos comúnmente utilizados, tales como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ej. fluoxetine), no son ideales debido a que sólo una reducida proporción de los pacientes logran la remisión. Las razones de esta resistencia a los tratamientos antidepresivos continúa siendo un enigma.

Estudios genéticos y de análisis de imágenes realizados en seres humanos sugieren que un polimorfismo asociado al gen que codifica para el receptor de serotonina-1A produce niveles incrementados de este receptor en una región del cerebro conocida como núcleos del rafe - donde se localizan los cuerpos de las neuronas serotonérgicas - y esto conlleva a una mayor vulnerabilidad a la depresión y menor respuesta al tratamiento con antidepresivos. Por tanto, nuestro trabajo abre la interesante posibilidad de desarrollar tratamientos antidepresivos alternativos con una eficacia mejor en especial para aquellos pacientes resistentes. La utilización de las moléculas de siRNAs presenta una ventaja extraordinaria debido a que permite modular in vivo la expresión de aquellos genes o factores de transcripción de interés de una manera temporal y en un área cerebral concreta, no pudiéndose abordar por la farmacología convencional. Si a ello sumamos, la capacidad de modificar los RNA inhibitorios para dirigirlos selectivamente hacia las neuronas serotonérgicas, podremos optimizar las intervenciones terapéuticas sobre la base de la heterogeneidad de los pacientes con respecto a la función del sistema serotonérgico.

Además, si bien aún queda mucho por hacer para validar este enfoque en un tratamiento en pacientes, este primer paso representa un avance considerable en el campo de la Neurofarmacología Molecular. Como un ejemplo y en estrecha colaboración con otros grupos de investigación pertenecientes al sector público y privado estamos utilizando siRNAs modificados químicamente para direccionarlos hacia dianas específicas en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra/área tegmental ventral y noradrenérgicas del locus coeruleus en un modelo de ratón con Parkinson. Creemos que esta estrategia ofrece un potencial terapéutico para el tratamiento de aquellas patologías del sistema nervioso central que actualmente no tienen solución con los fármacos tradicionales y que responden a una necesidad médica aún no cubierta. 

¿Qué ha supuesto para usted recibir este Premio reconociendo su trabajo, por parte de la Fundación Pfizer?

Sin duda alguna, representa un estímulo positivo para todo el grupo de investigación formado en su mayoría por jóvenes científicos. Representa el reconocimiento al esfuerzo perseverante, dedicación y constancia. Resulta gratificante recibir este tipo de distinción de una Fundación de prestigio como la Fundación Pfizer en España que premia la calidad y excelencia de nuestro trabajo de investigación. Además, hace visible nuestra actividad frente a las instituciones que nos ayudan en nuestro desarrollo como Cibersam, CSIC, IDIBAPS, CDTI, etc. y aquellas empresas con las que colaboramos como nLife Therapeutics, S.L. Públicamente, en nombre de mis compañeros y el mío propio, quisiera expresar nuestro agradecimiento a la Fundación Pfizer por ello.

¿De qué manera galardones como éste incentivan la investigación?

Básicamente, contribuyendo de manera abierta a la difusión del conocimiento científico y tecnológico. Es importante y una obligación poder trasladar los alcances y logros de las investigaciones a la sociedad. Adicionalmente, la ayuda económica que lo acompaña supone un apoyo financiero que permite seguir incorporando nuevas tecnologías y diseños experimentales para impulsar considerablemente la calidad de la investigación en nuestro país.